先天性肾上腺皮质增生症的病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(AVP)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。具体病因如下。
(一)发病原因
几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。
在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。
在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。
(二)发病机制
肾上腺合成3种类固醇：①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。
肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形， 在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。
