SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确。主要认为是由多因素所致，如遗传、病毒感染免疫异常阳光或紫外线的照射、某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。
免疫遗传缺陷
SLE的发生与遗传因素有关家族发病率高达3%～12%，有明显家族聚集倾向。在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上，尤其是HLA DR区HLA表现型呈多型性。研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者较易产生细胞及体液的超敏免疫反应；这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致，表现为T抑制细胞功能低下，自身抗体及球蛋白增高。现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因。
外界环境因素
诱发或加重SLE的外界因素众多其中慢性感染药物、物理因素情绪刺激生活环境等都较为重要。
慢性感染
常见者为慢性病毒感染在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似，但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现。也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞、皮损中都发现类似包涵体的物质。但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒，故这些物质与病毒感染关系有待证实在SLE病人中，存在多种高滴度的抗病毒抗体，例如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗体。在患者血清中还有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系总的来讲，不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关此外，也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。
药物
多种药物与SLE发病有关，但致病机制各不相同。
①诱发SLE症状的药物有青霉素、磺胺类、保泰松金制剂等。这类药物进入体内，先引起变态反应然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病，或使患有SLE者病情加重，停药不能阻止病情发展。
②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪苯妥英钠、异烟肼丙基及甲硫氧嘧啶等。这类药物长时间大剂量使用后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性，肼屈嗪与可溶性蛋白结合在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退随着新药品的不断出现也有
狼疮肾炎人认为药物可作为外源性载体，与宿主组织决定簇结合，诱发自身抗体产生因此，临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生
物理因素
约1/3 SLE患者对日光过敏，紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧，少数病例且可诱发或加重系统性病变。正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚体，而去除紫外线照射后可修复解聚SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷，过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损，抗核因子得以进入细胞内，与胞核发生作用，产生皮肤损害另外，X线照射、寒冷、强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。
饮食
含有补骨脂素的食物，如芹菜、无花果、欧洲防风等，具有增强SLE患者光敏感的潜在作用；含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮；含有L-刀豆素的苜蓿类的种子新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮。限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度推测此举可能对SLE患者有益。
内分泌因素
SLE主要累及女性，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～13倍，但青春期前和绝经期后女
狼疮肾炎性患病率仅略高于男性。故认为雌激素与SLE发生有关。无论男性或女性SLE患者其16α-羟化雌酮和雌三醇水平均显著增高。女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征。人体及动物试验研究均证明，雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体，而雄激素可抑制此种反应，近来发现SLE患者血清中泌乳素升高，导致性激素的继发性变化，此有待进一步研究证实。
