早在1875年(或者稍后)，就有人认为：有人用一块感染了病毒的手帕蓄意让同治染上了天花。天花在中国的流行已经很有些年头了。这种病毒通常是以吸入的方式感染，并且，也不乏用污染的手帕进行谋杀的著名案例。
官方档案中关于天花的诊断，几乎没有记录当时在北京的外国医学观察者的看法，根据外国医学团体的内部报告，同治至少在四五年前就染上了梅毒，并且由于病情的发展而导致了他的死亡。那时候，中国的医学还很原始，再加上对于天子龙体的诊断牵扯到政治的敏感神经，御医们难免闪烁其词，要让他们说出其所知道的真相也实在勉为其难。
几年之后，由于没有进行有效的治疗，梅毒已经发展到了第三阶段，到了这一阶段，纵有回春妙手，多半也束手无策、徒唤奈何。身体的任何部位都会受到病毒的侵袭，包括大脑、神经系统、动脉，甚至会导致精神错乱、瘫痪，直至死亡。在第三阶段的晚期病例中，像出疹这样的现象不太常见，在接下来的两年之后，倒是会出现类似天花的症状;因此，欧洲人在提及梅毒的时候，习惯称之为“痘疮”。所以，宫廷记录很可能将年轻皇帝的致命疾病视为天花，他们要么是弄错了，要么是刻意隐瞒，这是完全可能的。而事实上，这个孩子是死于晚期梅毒。或者，难道会是谋杀？
天花和病毒并不互相排斥。梅毒痘疮的爆发正好可以给携带天花病毒的手帕的引入提供了一个绝好的掩护，这方手帕作为一种简便快捷的手段，为同治皇帝可怜的帝王生涯拉上了演出结束的大幕。
具体搞清楚是什么导致了他的死亡，其实并不重要，重要的是时机和政治环境。同治亲政带来了非常恶劣的后果，而且冒犯了一大批权势人物，所以关于弑君的假设也就十分自然了。的确，那时候人们对肮脏的游戏总是疑窦丛生，甚至进入了外国公使的耳朵。就在1875年快要过去的时候，《纽约时报》将同治皇帝之死归为“神秘的死亡”，虽然编辑先生对此也语焉不详。
